圖片來自NHGRI。

2017年12月4日//---弗里德希氏共濟失調(diào)（Friedreich's ataxia）是一種罕見的致命性遺傳疾病。與至少40種其他的遺傳疾病（比如脆性 X 染色體綜合征和一些肌肉萎縮癥類型）一樣，它是由阻止蛋白正確形成的DNA重復(fù)序列導(dǎo)致的。這些DNA重復(fù)序列能夠含有上百個相同的短DNA序列（如GAAGAAGAAGAA ...）。在包括弗里德希氏共濟失調(diào)在內(nèi)的一些疾病中，這些DNA重復(fù)序列阻止RNA聚合酶對基因進行轉(zhuǎn)錄，從而阻止它們表達細胞所需的蛋白。在包括神經(jīng)系統(tǒng)疾病亨廷頓舞蹈病在內(nèi)的其他疾病中，這些DNA重復(fù)序列能夠?qū)е逻^量的蛋白產(chǎn)生，而這種蛋白本身卻是有毒性的。

在美國，弗里德希氏共濟失調(diào)發(fā)病率僅為1/50000，但是它是致命性的和無法治療的。弗里德希氏共濟失調(diào)兒童患者的Frataxin蛋白編碼基因中堆積著DNA重復(fù)序列。線粒體需要這種蛋白加工能量。當缺乏Frataxin蛋白時，使用zui多能量的組織首先會遭受傷害：大腦、心臟和胰腺。早在5歲時，他們的運動就受到損傷，這是因為大腦沒有它所需的能量，而且也堆積著DNA損傷。大多數(shù)患有弗里德希氏共濟失調(diào)的年輕人也會出現(xiàn)嚴重的心臟問題，并且都是坐輪椅的，但是這種疾病是非常罕見的，因此很少有制藥公司愿意投資開發(fā)靶向藥物。

在一項新的研究中，美國威斯康星大學麥迪遜分校生物化學教授、基因組學教授Aseem Ansari和同事們開發(fā)出一種“分子假體（molecular prosthesis）”，即序列特異性合成轉(zhuǎn)錄延伸因子（sequence-specific synthetic transcription elongation factors, Syn-TEFs），并證實這種分子假體能夠有助RNA聚合酶克服弗里德希氏共濟失調(diào)中的DNA重復(fù)序列對這種酶的阻礙。這種分子假體的一個組分用于確定這些DNA重復(fù)序列所在的位置，另一個組分協(xié)助RNA聚合酶通過這些重復(fù)序列，從而正確地對基因進行轉(zhuǎn)錄，以及隨后表達出功能性的蛋白。相關(guān)研究結(jié)果于2017年11月30日在線發(fā)表在Science期刊上，論文標題為“Synthetic transcription elongation factors license transcription across repressive chromatin”。

這些研究人員開展了兩項實驗：（1）通過研究來自20多名弗里德希氏共濟失調(diào)患者的細胞系，這種分子假體恢復(fù)Frataxin蛋白表達；（2）在接受大約含有310個GAA重復(fù)序列的人細胞移植的小鼠體內(nèi)，這種分子假體讓一種信號蛋白的表達恢復(fù)到接近正常水平。

Ansari說，理解蛋白Frataxin的在作用和DNA重復(fù)序列如何阻止它表達已在酵母細胞和果蠅中開展過研究。“在這些簡單的有機體中，科學家們已地確定了這種重復(fù)序列發(fā)揮的作用，而且這些發(fā)現(xiàn)也適用于人細胞。若沒有這種理解，我們就不能夠設(shè)計出我們的分子假體，這就突出了在各個層面研究生物學的必要性。”

Ansari說，盡管治療弗里德希氏共濟失調(diào)的很多工作正在篩選數(shù)以百萬計的藥物，但是“我們正在對這種疾病有了更加深入的了解。一旦我們理解RNA聚合酶為何受到阻礙，我們就可合理地設(shè)計有助這種酶克服障礙繼續(xù)進行轉(zhuǎn)錄的分子。”

威斯康星州校友研究基金會已經(jīng)針對這項發(fā)現(xiàn)申請了兩件。（生物谷 Bioon.com）

參考資料：

Graham S. Erwin, Matthew P. Grieshop, Asfa Ali et al. Synthetic transcription elongation factors license transcription across repressive chromatin. Science, Published online:30 Nov 2017, doi:10.1126/science.aan6414