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血糖檢測，圖片來自Wikipedia。
糖尿病是一種由高血糖引起的疾病。每10個美國成年人中就有1人患上這種疾病，而且這種疾病導(dǎo)致過早死亡的風(fēng)險增加一倍。美國有超過3000萬人患有糖尿病。這種疾病是第七大死亡原因，同時它也會導(dǎo)致失明和下肢截肢。
在過去的15年里，美國阿拉巴馬大學(xué)伯明翰分校內(nèi)分泌學(xué)家Anath Shalev博士揭示出一種至關(guān)重要的β細(xì)胞通路在糖尿病中發(fā)生功能故障。
她關(guān)于這個β細(xì)胞通路的發(fā)現(xiàn)表明有潛力增強現(xiàn)有的糖尿病藥物療效，同時降低這些藥物的一些不受歡迎的副作用。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2017年11月的Diabetes期刊上，論文標(biāo)題為“Mir-204 Controls Glucagon-Like Peptide 1 Receptor Expression and Agonist Function”。
2013年，Shalev團隊已發(fā)現(xiàn)無論是糖尿病還是高水平的蛋白TXNIP表達(dá)都會誘導(dǎo)β細(xì)胞表達(dá)一種被稱作microRNA-204（miR-204）的微RNA（microRNA），這種microRNA接著阻斷胰島素產(chǎn)生。該團隊如今在一項新的研究中發(fā)現(xiàn)miR-204的另一種至關(guān)重要的作用：調(diào)節(jié)著一種被稱作胰高血糖素樣肽-1受體（glucagon-like peptide 1 receptor, GLP1R）的細(xì)胞表面受體。GLP1R是很多新型2型糖尿病藥物---如艾塞那肽（Byetta）、利拉魯肽（Victoza）、度拉魯肽（Trulicity）、西他列汀（Januvia）、沙格列汀（Onglyza）和利拉利汀（Tradjenta）---的作用靶標(biāo)。利用這些藥物激活GLP1R有助β細(xì)胞產(chǎn)生和分泌更多的胰島素。
Shalev團隊的這項新的研究是在大鼠β細(xì)胞、轉(zhuǎn)基因小鼠、小鼠胰島和人胰島中開展的。在胰島中發(fā)現(xiàn)的健康β細(xì)胞產(chǎn)生胰島素控制血糖水平；在糖尿病中，β細(xì)胞遭受損傷，存在功能障礙而且具有更低的GLP1R水平。
在這項新的研究中，Shalev和她的同事們發(fā)現(xiàn)過量表達(dá)miR-204會降低大鼠β細(xì)胞、小鼠胰島和人胰島中的GLP1R表達(dá)。相反地，抑制miR-204表達(dá)會增加這些細(xì)胞和胰島中的GLP1R表達(dá)。
更高的GLP1R表達(dá)是有益處的，這是因為它有助轉(zhuǎn)移一種信號到β細(xì)胞中，從而分泌更多的胰島素，比如在飯后。而且，許多新型的糖尿病藥物都是激活GLP1R的激動劑。更高的GLP1R表達(dá)能夠允許使用更低劑量的藥物來治療糖尿病，因而降低劑量依賴性的副作用。
在小鼠體內(nèi)，Shalev團隊發(fā)現(xiàn)敲除miR-204會導(dǎo)致增強的GLP1R表達(dá)、更好的胰島素分泌和葡萄糖控制。再者，在葡萄糖耐受測試中，這些miR-204敲除小鼠對GLP1R激動劑變得更加敏感。當(dāng)將GLP1R敲除小鼠作為糖尿病動物模型---低劑量的毒素鏈脲佐菌素（streptozotocin）導(dǎo)致β細(xì)胞遭受損傷---時，這些糖尿病小鼠表現(xiàn)出改善的葡萄糖控制和增加的血清胰島素水平。
這些結(jié)果提示著鑒于miR-204是GLP1R的上游調(diào)節(jié)物，下調(diào)miR-204表達(dá)可能導(dǎo)致更好的糖尿病治療。
關(guān)于miR-204的一個關(guān)鍵事實可能進(jìn)一步有助改善糖尿病治療。這種microRNA在β細(xì)胞中高度表達(dá)，但是它并不在胰腺的其他細(xì)胞或者也表達(dá)GLP1R因而對GLP1R激動劑作出反應(yīng)的胃腸道細(xì)胞中高度表達(dá)。因此，miR-204抑制劑對β細(xì)胞是有相對選擇性的。
miR-204下調(diào)GLP1R表達(dá)的機制是這種microRNA結(jié)合到GLP1R mRNA的3’-非翻譯區(qū)上，從而控制著基因表達(dá)。Shalev團隊利用microRNA靶標(biāo)預(yù)測軟件發(fā)現(xiàn)了這種特異性的結(jié)合。他們在人GLP1R mRNA上發(fā)現(xiàn)了miR-204的兩個結(jié)合位點，而在小鼠GLP1R mRNA上發(fā)現(xiàn)了miR-204的一個結(jié)合位點。當(dāng)他們讓這些結(jié)合位點發(fā)生突變時，這會消除miR-204的調(diào)節(jié)效應(yīng)。
此外，Shalev團隊證實TXNIP與GLP1R信號存在著一種新的關(guān)聯(lián)性。讓β細(xì)胞遭受特異性地TXNIP蛋白敲除的小鼠具有更低的miR-204水平和更高的GLP1R表達(dá)，而且它們對GLP1R激動劑作出反應(yīng)的是增強的胰島素分泌和葡萄糖控制。因此，通過控制胰島素產(chǎn)生、對GLP1R的調(diào)節(jié)、對未折疊蛋白反應(yīng)的調(diào)節(jié)和對β細(xì)胞凋亡的調(diào)節(jié)，miR-204似乎在控制胰腺的β細(xì)胞功能中發(fā)揮著關(guān)鍵性作用。（生物谷 Bioon.com）侵刪
參考資料：
SeongHo Jo, Junqin Chen, Guanlan Xu et al. Mir-204 Controls Glucagon-Like Peptide 1 Receptor Expression and Agonist Function. Diabetes, November 2017, doi:10.2337/db17-0506
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