圖片來自Cell, doi:10.1016/j.cell.2017.09.026。

在一項新的研究中，來自美國貝勒醫學院、萊斯大學、斯坦福大學和布羅德研究所等研究機構的研究人員構建出高分辨率的人基因組折疊的四維圖譜，這樣當它隨著時間的推移進行折疊時，就可對它進行追蹤。這一發現可能會帶來研究遺傳疾病的新方法。相關研究結果發表在2017年10月5日的Cell期刊上，論文標題為“Cohesin Loss Eliminates All Loop Domains”。論文通信作者為貝勒醫學院基因組結構中心主任Erez Lieberman Aiden博士。論文*作者為斯坦福大學醫學生、Aiden實驗室成員Suhas Rao。

建立連接

幾十年來，科學家們一直猜測，當人細胞對一種刺激作出反應時，在基因組中相隔很遠的DNA序列元件快速地找到彼此，在染色體上形成環狀結構。通過在空間上重排這些DNA序列元件，細胞能夠改變哪些基因是有活性的。

在2014年，這些研究人員就已證實繪制這些環狀結構是可能的。但是他們繪制的這些圖譜是靜態的，而不能夠觀察這些環狀結構發生的變化。仍然不清楚的是，在細胞核擁擠的空間中，DNA序列元件是否足夠快地找到彼此，從而控制細胞反應。

Rao說，“在此之前，我們能夠繪制基因組在一種特定的狀態下如何折疊的圖譜，但是靜態圖譜的問題在于如果沒有發生任何變化，就很難弄清楚它是如何發揮作用的。我們當前的方法更像是拍攝電影；當基因組的折疊消失和重新出現時，我們能夠觀察它們。”

黏連蛋白控制幾乎所有的DNA環狀結構

為了追蹤這種折疊過程，這些研究人員首先破壞黏連蛋白（cohesin），即一種位于幾乎所有已知的DNA環狀結構周圍的環形蛋白復合物。在2015年，他們已提出黏連蛋白通過一種擠壓（extrusion）過程在細胞核中產生DNA環狀結構。

Aiden博士說，他們在2015年提出的這種模型的一種至關重要的預測是在黏連蛋白不存在時，所有的DNA環狀結構應當會消失。在這項新的研究中，Aiden、Rao和同事們對這種預測進行了測試。

Rao說，“我們發現當我們破壞黏連蛋白時，成千上萬個DNA環狀結構消失了。隨后，當我們導入黏連蛋白時，所有的這些DNA環狀結構又出現了，通常在幾分鐘內就完成了。這正是這種擠壓模型所預測的那樣，而且它提示著黏連蛋白沿著DNA移動的速度在任何已知的人蛋白中是zui快的。”

環狀結構VS成群序列元件

但是并不是所有的事情都像這些研究人員預期的那樣發生。在某些情況下，DNA環狀結構發揮的作用與這些研究人員預期的*相反。

Aiden說，“當我們觀察到基因組上的成千上萬個DNA環狀結構變得更弱時，我們注意到一種有趣的模式。有一些奇怪的DNA環狀結構變得更強。隨后，當我們導入黏連蛋白時，大多數DNA環狀結構重新出現，但是這些異常的DNA環狀結構再次做相反的事情：它們消失了。”

通過仔細觀察這些圖譜如何隨著時間的推移發生變化，這些研究人員意識到擠壓并不是將相隔遠處的DNA序列元件連接在一起的*機制。第二種被稱作區室化（compartmentalization）的機制并不涉及黏連蛋白。

Rao解釋道，“我們觀察到的第二種機制與擠壓*不同。擠壓傾向于一次將兩個DNA序列元件連接在一起，而且僅當它們位于同一條染色體上時。第二種機制能夠將大群的序列元件彼此間連接在一起，即便它們位于不同的染色體上，也是如此。它看起來似乎與擠壓一樣快速。”

論文共同作者、布羅德研究所主任Eric Lander說，“我們正開始理解DNA序列元件在細胞核中連接在一起的規則。鑒于當這些序列元件隨著時間的推移發生移動時，我們能夠對它們進行追蹤，其內在機制正開始變得更加清晰了。”（生物谷 Bioon.com）侵刪

參考資料：

Suhas S.P. Rao, Su-Chen Huang, Brian Glenn St Hilaire et al. Cohesin Loss Eliminates All Loop Domains. Cell, 5 October 2017, 171(2):305–320, doi:10.1016/j.cell.2017.09.026