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2017年9月28日 訊 /本期為大家?guī)?lái)的是帕金森癥的疾病發(fā)生與治療手段相關(guān)的研究進(jìn)展，希望讀者朋友們能夠喜歡。
1. Neurobiol Dis：使用50多年的抗抑郁藥物竟能有效治療帕金森疾病！
doi: 10.1016/j.nbd.2017.07.007
近日，一項(xiàng)刊登在雜志Neurobiology of Disease上的研究報(bào)告中，來(lái)自密歇根州立大學(xué)的研究人員通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，已經(jīng)使用了50多年的抗抑郁藥物或許能夠有效減緩帕金森疾病的癥狀。在前期概念驗(yàn)證研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，用于治療抑郁癥和神經(jīng)疼痛的藥物去甲替林能夠阻斷在機(jī)體大腦中積累的異常蛋白的生長(zhǎng)，從而抑制帕金森疾病的發(fā)生或進(jìn)展。
研究者Tim Collier表示，抑郁癥是一種和帕金森疾病相關(guān)的非常常見(jiàn)的疾病，因此我們非常感興趣研究是否抗抑郁藥物能夠改善疾病的進(jìn)展；文章中，研究人員通過(guò)觀察此前患者的數(shù)據(jù)來(lái)分析是否服用抗抑郁藥物的個(gè)體需要進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的帕金森疾病療法（左旋多巴治療），這種類型的療法能夠增加多巴胺的水平，多巴胺是機(jī)體中的一種天然化學(xué)成分，其能夠向神經(jīng)細(xì)胞發(fā)送信號(hào)，而在帕金森疾病患者機(jī)體中其水平會(huì)明顯下降。
同時(shí)，這種療法還能夠有效治療和帕金森疾病相關(guān)的多種癥狀，比如機(jī)體戰(zhàn)栗及肌 肉控制較差等。研究者發(fā)現(xiàn)，相比美原油進(jìn)行抗抑郁藥物療法的患者而言，進(jìn)行三環(huán)抗抑郁藥物治療的患者似乎在后期也并不需要進(jìn)行左旋多巴治療。隨后研究者利用三環(huán)抗抑郁藥物去甲替林來(lái)在大鼠機(jī)體中進(jìn)行測(cè)試，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，其的確能夠降低大腦中所積累的異常蛋白的水平，這種名為α-突觸核蛋白的特殊蛋白當(dāng)處于聚集狀態(tài)時(shí)能夠引發(fā)大腦神經(jīng)細(xì)胞死亡，這也是疾病發(fā)生的一個(gè)明顯標(biāo)志。
研究者Lapidus說(shuō)道，蛋白質(zhì)會(huì)持續(xù)移動(dòng)并且改變形狀，利用檢測(cè)管模型進(jìn)行研究，我們就發(fā)現(xiàn)，將去甲替林加入到α-突觸核蛋白中，這種蛋白就能夠快速移動(dòng)并且改變形狀，從而就能夠有效抑制蛋白發(fā)生聚集，而這種聚集效應(yīng)受到了蛋白質(zhì)自身裝配速度的控制，闡明這些蛋白質(zhì)的聚集的分子機(jī)制或能幫助研究人員尋找可能性的藥物來(lái)治療帕金森疾病。
zui后研究者表示，本文研究中我們發(fā)現(xiàn)FDA批準(zhǔn)的使用了50多年的藥物或許能夠作為一種簡(jiǎn)單的方法來(lái)幫助治療帕金森疾病，下一步研究者將會(huì)尋求更多的資助來(lái)進(jìn)行更為深入的研究，未來(lái)他們希望能夠早日進(jìn)入到人類機(jī)體的臨床試驗(yàn)環(huán)節(jié)。
2. 源自人誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞的神經(jīng)元有望改善帕金森病癥狀
doi:10.1038/nature23664
doi:10.1038/s41467-017-00926-5
帕金森病（PD）的細(xì)胞療法比以往任何時(shí)候都更接近了。在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自日本理化學(xué)研究所生命科學(xué)技術(shù)中心、京都大學(xué)和瑞典隆德大學(xué)的研究人員通過(guò)將源自人誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞（iPSC）的產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)元移植到帕金森病模式猴子的大腦中，改善了它們的癥狀。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2017年8月31日的Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Human ips cell-derived dopaminergic neurons function in a primate Parkinson’s disease model”。
美國(guó)文安德?tīng)栄芯克╒an Andel Institute）神經(jīng)科學(xué)家Patrik Brundin（未參與這項(xiàng)研究）告訴《科學(xué)家》雜志，“這是在將基于ipsC的技術(shù)轉(zhuǎn)化為針對(duì)帕金森病的臨床細(xì)胞移植的過(guò)程中取得的重要一步。雖然沒(méi)有什么重大的驚喜，但是這是開(kāi)展臨床試驗(yàn)之前所必需的重要實(shí)驗(yàn)。”
京都大學(xué)神經(jīng)外科醫(yī)生Jun Takahashi和同事們利用從7名人類受試者（3人患有帕金森病，4人沒(méi)有患上這種疾病）體內(nèi)收集到的皮膚細(xì)胞或血細(xì)胞產(chǎn)生8種ipsC細(xì)胞系，并且將這些細(xì)胞系重編程為多巴胺能神經(jīng)元前體細(xì)胞（dopaminergic progenitor cells）。隨后，他們將這些重編程細(xì)胞移植到2到3歲大的雄性食蟹猴的大腦中，其中這些食蟹猴之前已接受神經(jīng)毒素MPTP處理，這種神經(jīng)毒素會(huì)殺死釋放多巴胺的神經(jīng)元，導(dǎo)致這些食蟹猴產(chǎn)生類似帕金森病的運(yùn)動(dòng)缺陷。
相比于溶劑注射對(duì)照組食蟹猴（vehicle-injected control），7只接受源自帕金森病患者或健康人的多巴胺能神經(jīng)元前體細(xì)胞移植的食蟹猴在至少一年內(nèi)表現(xiàn)出40%～50%的癥狀改善。這些作者們證實(shí)源自帕金森病患者或健康人的多巴胺能神經(jīng)元前體細(xì)胞在體內(nèi)產(chǎn)生多巴胺，而且產(chǎn)生的多巴胺水平大約是正常食蟹猴中的一半。這些移植細(xì)胞也產(chǎn)生神經(jīng)纖維，在實(shí)驗(yàn)中存活24個(gè)月，而且不會(huì)形成畸胎瘤。
Brundin說(shuō)，源自健康人和帕金森病患者的多巴胺能神經(jīng)元前體細(xì)胞大約同樣有效并不令人吃驚。他說(shuō)，即便這些細(xì)胞攜帶著這種疾病的遺傳風(fēng)險(xiǎn)因子，“環(huán)境危害（environmental insults）”可能也是讓這些細(xì)胞表現(xiàn)出病理跡象所必需的。
美國(guó)威斯康星大學(xué)麥迪遜分校神經(jīng)科學(xué)家Marina Emborg（未參與這項(xiàng)研究）說(shuō)，“用于評(píng)估這些細(xì)胞和評(píng)估這些動(dòng)物行為的成像方法組合是非常強(qiáng)大的。”Emborg解釋道，盡管這些結(jié)果總體上是鼓舞人心的，但是這些作者們報(bào)道了這些移植細(xì)胞在多巴胺產(chǎn)生和宿主組織的神經(jīng)分布上存在差異，因此為了提高可重復(fù)性鑒定出*的細(xì)胞系將是有必要的。
哈佛醫(yī)學(xué)院的Ole Isacson說(shuō)，“下一步是細(xì)胞產(chǎn)生的基礎(chǔ)研究。”Isacson未參與這項(xiàng)研究，但是他領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)團(tuán)隊(duì)正在開(kāi)發(fā)利用ipsC產(chǎn)生新的用于治療帕金森病的多巴胺能神經(jīng)元的策略。“為了在臨床試驗(yàn)中使用這些細(xì)胞，我們需要凍存它們，我們需要測(cè)試它們的安全性，而且我們必須在受控條件下制定確切的性能指標(biāo)。這些步驟要比科學(xué)發(fā)現(xiàn)花費(fèi)我們更多的時(shí)間。”
這些作者們承認(rèn)他們的論文存在這些問(wèn)題。根據(jù)Takahashi的說(shuō)法，他們正在解決這些問(wèn)題以便開(kāi)展下一步的研究。他在發(fā)給《科學(xué)家》雜志的電子郵件中寫道，“我們需要證實(shí)這些細(xì)胞的有效性和安全性，因?yàn)樗鼈儗⒂糜谂R床試驗(yàn)中。我們?nèi)缃裾诶么笫蠛托∈箝_(kāi)展這些實(shí)驗(yàn)。”
在一項(xiàng)規(guī)劃的人體臨床試驗(yàn)中，Takahashi團(tuán)隊(duì)將使用源自健康人的ipsC，而不是源自這些受試者自己的細(xì)胞，這可能會(huì)產(chǎn)生移植物排斥的問(wèn)題。但是Takahashi團(tuán)隊(duì)同時(shí)也在Nature Communications期刊上發(fā)表的一項(xiàng)研究中提供了一種部分解決方案。在這項(xiàng)研究中，他們證實(shí)對(duì)供者和受者進(jìn)行主要組織相容性復(fù)合體（MHC）匹配會(huì)降低猴子中的移植物排斥風(fēng)險(xiǎn)。基于這些結(jié)果，他們將在即將來(lái)臨的臨床試驗(yàn)中對(duì)供者和受者的人MHC類型進(jìn)行匹配和使用免疫抑制藥物。
Isacson說(shuō)，“我們正在研究替換細(xì)胞讓退化大腦工作得更好的方法。這確實(shí)是zui 前沿的。”
3. Science：舊藥新用途！治療肺部疾病的藥物有望抵抗帕金森病
doi:10.1126/science.aaf3934
在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)、加拿大、德國(guó)和挪威的研究人員發(fā)現(xiàn)某些抗哮喘藥物中的化合物似乎能夠抑制參與帕金森病的一個(gè)基因（即SNCA，編碼α-突觸核蛋白）的活性，因而可能能夠被用來(lái)抵抗帕金森病。這些化合物被稱作β2腎上腺素能受體激動(dòng)劑（beta-2 adrenergic agonists），主要是在通過(guò)擴(kuò)張氣道治療哮喘和某些其他的肺部疾病的藥物中發(fā)現(xiàn)的。它們包括沙丁胺醇（albuterol）和奧西那林（metaproterenol）等藥物。不過(guò)，他們提醒道，他們的發(fā)現(xiàn)僅是*步，在能夠開(kāi)發(fā)任何新的帕金森病療法之前，人們還需開(kāi)展更多的研究。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2017年9月1日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“β2-Adrenoreceptor is a regulator of the α-synuclein gene driving risk of Parkinson’s disease”。
美國(guó)加州大學(xué)圣地亞哥分校桑福德-伯納姆-普利貝斯醫(yī)學(xué)探索研究所（Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute）的Evan Snyder教授針對(duì)這項(xiàng)研究在同期Science期刊上發(fā)表了一篇題為“Finding a new purpose for old drugs”的觀點(diǎn)類型的論文。
論文通信作者、美國(guó)布萊根婦女醫(yī)院/哈佛醫(yī)學(xué)院神經(jīng)學(xué)家Clemens Scherzer博士說(shuō)，“我們認(rèn)為這是一種激動(dòng)人心的開(kāi)發(fā)帕金森病新療法的潛在途徑。”
很多帕金森病患者的大腦具有被稱作路易氏體（Lewy bodies）的蛋白團(tuán)塊堆積物。它們主要是由α-突觸核蛋白組成的。Snyder說(shuō)，科學(xué)家們并不確定這種蛋白堆積物實(shí)際上是帕金森病的原因還是僅是這種病變過(guò)程的“附帶損傷”。根據(jù)Snyder的說(shuō)法，也有證據(jù)表明SNCA基因的“風(fēng)險(xiǎn)變異體”能夠?qū)е赂映Ｒ?jiàn)的帕金森病類型。
人們已正在嘗試著開(kāi)發(fā)靶向α-突觸核蛋白的藥物。不過(guò)，Scherzer團(tuán)隊(duì)采取了一種不同的方法。他們對(duì)1100多種化合物（從處方藥到維生素和草藥）進(jìn)行篩選以便發(fā)現(xiàn)抑制SNCA基因活性的化合物。結(jié)果表明β2腎上腺素能受體激動(dòng)劑是贏家。
接著，這些研究人員尋求一種挪威數(shù)據(jù)庫(kù)的幫助，這種數(shù)據(jù)庫(kù)可追蹤挪威的所有處方藥。在400多萬(wàn)人當(dāng)中，Scherzer團(tuán)隊(duì)鑒定出60多萬(wàn)人服用了抗哮喘藥沙丁胺醇。
總體而言，相比于未服用沙丁胺醇的人，這些人在11年的時(shí)間里患上帕金森病的幾率降低了三分之一。相反之下，曾經(jīng)服用過(guò)降血壓藥物普萘洛爾（propranolol）的人患上帕金森病的風(fēng)險(xiǎn)增加一倍。
普萘洛爾是一種β受體阻滯劑，即一類通常被用來(lái)治療高血壓和心臟病的藥物。Scherzer說(shuō)，這些研究人員發(fā)現(xiàn)β受體阻滯劑可能實(shí)際上增加SNCA基因的活性。不過(guò)，他強(qiáng)調(diào)到，這些發(fā)現(xiàn)并未證實(shí)抗哮喘藥物會(huì)阻止帕金森病，也未證實(shí)β受體阻滯劑會(huì)導(dǎo)致帕金森病。他說(shuō)，“還需開(kāi)展臨床試驗(yàn)來(lái)證實(shí)存在因果關(guān)系。”
不過(guò)，Scherzer提醒到不要匆忙開(kāi)展臨床試驗(yàn)。他認(rèn)為試著優(yōu)化β2腎上腺素能受體激動(dòng)劑使得它們更加有效地抑制SNCA基因活性將會(huì)是明智的。
他也說(shuō)，任何未來(lái)的研究可能要著重關(guān)注攜帶著SNCA基因變異體的帕金森病患者。這些基因變異體與這種疾病存在關(guān)聯(lián)。
4. Science：在帕金森病早期進(jìn)行抗氧化劑治療有望阻止神經(jīng)退化，改善神經(jīng)元功能
doi:10.1126/science.aam9080
在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)、德國(guó)和盧森堡的研究人員鑒定出一種有害的導(dǎo)致帕金森病患者出現(xiàn)神經(jīng)元退化的級(jí)聯(lián)事件，并且找出干擾它的方法。相關(guān)研究結(jié)果于2017年9月7日在線發(fā)表在Science期刊上，論文標(biāo)題為“Dopamine oxidation mediates mitochondrial and lysosomal dysfunction in Parkinson’s disease”。論文通信作者為美國(guó)西北大學(xué)費(fèi)恩柏格醫(yī)學(xué)院的Dimitri Krainc博士。論文*作者為Krainc實(shí)驗(yàn)室博士后研究員Lena Burbulla。
這項(xiàng)研究表明在帕金森病早期利用抗氧化劑加以干預(yù)可能會(huì)破壞這種神經(jīng)元退化周期，改善這種疾病中的神經(jīng)元功能。
這些研究人員也發(fā)現(xiàn)帕金森病模式小鼠并沒(méi)有表現(xiàn)出他們?cè)谂两鹕』颊叩纳窠?jīng)元中發(fā)現(xiàn)的相同異常，這就表明通過(guò)研究人神經(jīng)元來(lái)開(kāi)發(fā)新的療法是比較重要的。
帕金森病是第二大zui為常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病，主要是由大腦黑質(zhì)中的多巴胺能神經(jīng)元死亡導(dǎo)致的。黑質(zhì)是大腦中的一個(gè)參與運(yùn)動(dòng)控制的區(qū)域。盡管人們變老時(shí)會(huì)自然地喪失多巴胺能神經(jīng)元，但是帕金森病患者喪失了更多的多巴胺能神經(jīng)元，而且剩下的細(xì)胞不再能夠彌補(bǔ)它們的損失。
Krainc說(shuō)，理解這些神經(jīng)元如何和為何死亡是鑒定新療法的重要一步。盡管之前的研究已表明這種神經(jīng)元死亡背后的細(xì)胞機(jī)制涉及線粒體和溶酶體，但是這兩種通路如何在多巴胺能神經(jīng)元中匯聚在一起導(dǎo)致細(xì)胞死亡仍然是未知的。
利用來(lái)自帕金森病患者的人神經(jīng)元，Krainc和同事們鑒定出一種有害的線粒體和溶酶體功能異常的級(jí)聯(lián)事件，這種級(jí)聯(lián)事件是由發(fā)生氧化的多巴胺和α-突觸核蛋白（alpha-synuclein ）堆積啟動(dòng)的。特別地，這項(xiàng)新的研究證實(shí)發(fā)生氧化的多巴胺堆積會(huì)抑制溶酶體葡糖腦苷脂酶（glucocerebrosidase, GCase）活性。GCase是一種參與帕金森病的酶。這種抑制接著會(huì)削弱溶酶體的整體功能，導(dǎo)致神經(jīng)元退化。
不過(guò)，發(fā)生氧化的多巴胺堆積并不干擾溶酶體。Krainc和他的同事們發(fā)現(xiàn)這種多巴胺也通過(guò)增加線粒體氧化應(yīng)激，破壞這些神經(jīng)元中的線粒體。這些功能障礙的線粒體導(dǎo)致發(fā)生氧化的多巴胺水平增加，從而產(chǎn)生一種惡性循環(huán)。
Krainc說(shuō)，“線粒體通路和溶酶體通路是疾病產(chǎn)生中的兩種至為重要的通路。通過(guò) 將α-突觸核蛋白堆積結(jié)合在一起，這項(xiàng)研究將帕金森病的主要特征關(guān)聯(lián)在一起。”
一旦Krainc和他的同事們對(duì)這種有害的級(jí)聯(lián)事件進(jìn)行編目分類，他們就開(kāi)始尋找干擾它的方法。
Krainc說(shuō)，“在我們的實(shí)驗(yàn)中起作用的關(guān)鍵策略之一就是在這種級(jí)聯(lián)事件早期利用改善線粒體氧化應(yīng)激和降低發(fā)生氧化的多巴胺水平的特定抗氧化劑處理多巴胺能神經(jīng)元。利用這種方法，我們發(fā)現(xiàn)我們能夠削弱或阻止人多巴胺能神經(jīng)元中發(fā)生的級(jí)聯(lián)事件下游的毒性作用。”
這種干擾發(fā)生氧化的多巴胺引發(fā)的有害級(jí)聯(lián)事件的方法可能為在未來(lái)開(kāi)發(fā)新的療法提供一種靶標(biāo)。然而，鑒定出患者或者處于在神經(jīng)退化早期階段的受試者是比較困難的，這是因?yàn)樯窠?jīng)損傷經(jīng)常在任何癥狀出現(xiàn)之前就已發(fā)生。
因此，基因測(cè)試將對(duì)未來(lái)的診斷工作是至關(guān)重要的。Krainc說(shuō)，致病基因是用于篩選的主要候選物，盡管諸如GBA1之類的風(fēng)險(xiǎn)基因并沒(méi)有較大的說(shuō)服力，但仍然是重要的標(biāo)志物。早期檢測(cè)也將依賴于腦成像技術(shù)和其他的臨床指標(biāo)。
值得關(guān)注的是，根據(jù)這項(xiàng)新的研究，當(dāng)與人細(xì)胞模型比較時(shí)，帕金森病模式小鼠并沒(méi)有表現(xiàn)出相同的有害的級(jí)聯(lián)事件。Krainc和他的同事們指出這是由于多巴胺代謝在不同物種之間存在差異，而且這突出強(qiáng)調(diào)通過(guò)研究人神經(jīng)元來(lái)發(fā)現(xiàn)用于藥物開(kāi)發(fā)的新靶標(biāo)是比較重要的。
5. Brain：研究者們發(fā)現(xiàn)帕金森癥引發(fā)嗅覺(jué)功能失靈的機(jī)制
DOI: 10.1093/brain/a208
zui近，來(lái)自新西蘭的研究者們發(fā)現(xiàn)了帕金森患者嗅覺(jué)缺陷的內(nèi)在機(jī)制。相關(guān)結(jié)果發(fā)表在《Brain》雜志上，文章作者是來(lái)自?shī)W克蘭大學(xué)的副教授Maurice Curtis等人。
帕金森癥是一種有惡化潛力的大腦神經(jīng)退行性疾病，帕金森癥患者的癥狀包括震顫、僵硬以及運(yùn)動(dòng)能力下降等等。據(jù)報(bào)道，60歲以上的人群中存在帕金森癥的患者比例已經(jīng)超過(guò)了1%，但這一疾病目前仍沒(méi)有合適的療法。嗅覺(jué)的缺失是帕金森癥患者早期的癥狀之一，但這一癥狀此前往往被忽視。
研究者們比較了患者與正常人的嗅球神經(jīng)，結(jié)果顯示，帕金森癥患者的嗅球神經(jīng)功能性結(jié)構(gòu)的體積相比正常人下降了一半左右。這一下降的趨勢(shì)伴隨著細(xì)菌、病毒或環(huán)境毒素等通過(guò)鼻腔進(jìn)入大腦的過(guò)程。首先受到影響的是鼻腔的結(jié)構(gòu)，隨著病情的惡化，大腦的其它部位也會(huì)逐漸受到影響。
研究者們成功地收集到了足夠的嗅球樣本進(jìn)行深入分析，他們將樣本切成了數(shù)千份10微米左右的切片，并且進(jìn)行了抗體標(biāo)記與染色。之后，作者將掃描之后的結(jié)果進(jìn)行了3D重構(gòu)，從方便隨后的整體定量分析。
針對(duì)人類樣本中的嗅覺(jué)神經(jīng)小球十分難以研究，作者們開(kāi)發(fā)出了一種新的定量參數(shù)：嗅小球整體三維體積。這一數(shù)字是所有嗅覺(jué)神經(jīng)中嗅小球的體積之和。在定義了這一參數(shù)之后，研究者們比較了正常人與帕金森患者的嗅小球體積差異，發(fā)現(xiàn)前者該參數(shù)的值相比后者下降一半以上。綜上，研究者們認(rèn)為這一結(jié)果有助于對(duì)帕金森癥患者的早期診斷與治療提供新的思路。（生物谷 Bioon.com）侵刪
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