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在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)加州大學(xué)伯克利分校的研究人員指出能夠在宏基因組學(xué)技術(shù)的幫助下對(duì)土壤---的抗生素來(lái)源---進(jìn)行更加充分地挖掘以便發(fā)現(xiàn)新的藥物和其他有用的化學(xué)物。他們報(bào)道對(duì)一勺土壤中的每一種微生物的基因組進(jìn)行測(cè)序，即所謂的宏基因組測(cè)序，并從中發(fā)現(xiàn)數(shù)百個(gè)用于產(chǎn)生復(fù)雜的潛在有用的分子的基因。鑒于土壤中的絕大多數(shù)微生物不能夠在培養(yǎng)皿中進(jìn)行培養(yǎng)，采用其他的技術(shù)是很難發(fā)現(xiàn)這些分子的。這些基因中的多數(shù)來(lái)自之前未知的細(xì)菌群體。這些基因可能會(huì)產(chǎn)生這些微生物用來(lái)進(jìn)行自我防御的抗生素或抗真菌劑。這些產(chǎn)生的抗生素或抗真菌劑也可能用于抵抗人體中的細(xì)菌或真菌感染。相關(guān)研究結(jié)果于2018年6月13日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Novel soil bacteria possess diverse genes for secondary metabolite biosynthesis”。
尋找新的抗生素已成為當(dāng)務(wù)之急，這是因?yàn)橹虏?/span>細(xì)菌對(duì)當(dāng)前藥物的耐藥性日益增加，而新型抗生素藥物的開(kāi)發(fā)速度已逐漸放慢腳步。據(jù)美國(guó)疾病控制與預(yù)防中心（CDC）估計(jì)，在美國(guó)，每年至少有200萬(wàn)人感染了抗生素耐藥菌并且至少有2.3萬(wàn)人因這些感染直接死亡。
在這項(xiàng)研究中，從在美國(guó)加州北部的一處草地下4至16英寸深處獲得的60個(gè)不同的樣品（每個(gè)樣品的重量為10克）中，這些研究人員能夠組裝出大約1000種不同微生物（細(xì)菌和古細(xì)菌）的基因組。他們?nèi)缃駥⑵渲械?60種微生物作為新鑒定出的能夠產(chǎn)生復(fù)雜分子的細(xì)菌物種加以報(bào)道，而且許多復(fù)雜分子類似于已知的抗生素。
這些研究人員說(shuō)，這是迄今為止為復(fù)雜的通過(guò)宏基因組學(xué)技術(shù)進(jìn)行測(cè)序和組裝的微生物群落。據(jù)推測(cè)富含腐殖質(zhì)的土壤含有成千上萬(wàn)種不同的微生物，它們中的大多數(shù)具有較低的數(shù)量。他們能夠組裝的這1000種微生物基因組在數(shù)量上相差很大：對(duì)其中的少數(shù)微生物基因組而言，每種微生物都代表土壤中大約1％的微生物物種，但是大多數(shù)微生物的數(shù)量比前者要少數(shù)百到數(shù)千倍。
論文通信作者、加州大學(xué)伯克利分校地球與行星科學(xué)系教授Jill Banfield博士說(shuō)，“從解析基因組的宏基因組學(xué)角度來(lái)看，土壤是后的邊界。它含有許多不同種類的微生物，其中的很多微生物存在著緊密的親緣關(guān)系，而且具有比較低的豐度，因此這就很難區(qū)分它們。”
抗生素和抗真菌劑
盡管這些研究人員迄今為止并不知道他們預(yù)測(cè)這些微生物產(chǎn)生的數(shù)百種復(fù)雜分子的確切化學(xué)結(jié)構(gòu)，也并不知道它們發(fā)揮何種作用，但是他們已與其他的生物學(xué)家聯(lián)手尋找答案。他們打算合成20多個(gè)新發(fā)現(xiàn)的基因，以便能夠?qū)⑦@些基因插入到其他的有機(jī)體中，在那里它們經(jīng)表達(dá)后產(chǎn)生蛋白。隨后，他們將試圖確定這些蛋白發(fā)揮的功能，而且如果它們是酶的話，也將試圖確定它們制造出的復(fù)雜分子以及這些分子是否具有抗生素性質(zhì)或其他的新性質(zhì)。
除了具有抗生素或抗真菌劑活性外，這些分子可能具有可以適用于實(shí)驗(yàn)室或工業(yè)的功能，就像從細(xì)菌中獲取的CRISPR-Cas9系統(tǒng)已成為一種革命性的新型基因編輯工具一樣。在過(guò)去，土壤微生物一直是抗癌藥物和用于阻止器官排斥的免疫抑制劑的來(lái)源。
Banfield說(shuō)，“大多數(shù)這些新的生物合成分子都是從人們所知道的土壤中豐富的細(xì)菌中提取出來(lái)的，它們之前之所以沒(méi)有被發(fā)現(xiàn)是因?yàn)槿藗儧](méi)有確定出它們的基因組。我們期待發(fā)現(xiàn)新的抗生素，這可能會(huì)有益于人類，而且更廣義地說(shuō)，我們也期待發(fā)現(xiàn)新的藥物。”
Banfield說(shuō)，雖然近年來(lái)一些研究人員已期待通過(guò)從土壤中提取DNA并將它隨機(jī)插入到細(xì)菌中來(lái)觀察會(huì)發(fā)生什么以便尋找新的抗生素，但是這種“功能性宏基因組學(xué)”技術(shù)可能會(huì)遺漏由較大的基因簇產(chǎn)生的分子。
論文作者、加州大學(xué)伯克利分校研究生Alexander Crits-Christoph說(shuō)，“傳統(tǒng)上，人們已經(jīng)獲取土壤樣品并試圖在瓊脂平板上分離出一些微生物，但是僅不到1％的微生物能夠在瓊脂平板上生長(zhǎng)。這就是為什么我們今天使用的許多抗菌劑來(lái)自幾個(gè)細(xì)菌家族。當(dāng)從環(huán)境中組裝它們的基因組時(shí)，就沒(méi)有產(chǎn)生這種選擇效果；你獲得的所有東西實(shí)際上都存在于那里。這是一種靶向方法。”
草地微生物
這些土壤樣品是從加州門(mén)多西諾縣（Mendocino County）安吉洛海岸山脈保護(hù)區(qū)（Angelo Coast Range Reserve）的一塊草地上獲得的，這些地塊作為一項(xiàng)氣候變化研究的一部分被監(jiān)測(cè)了15年。作為美國(guó)能源部的一項(xiàng)關(guān)于土壤碳循環(huán)研究的一部分，60個(gè)土壤樣品在美國(guó)能源部聯(lián)合基因組研究所接受測(cè)序，并且測(cè)序出的DNA由Banfield實(shí)驗(yàn)室博士后研究員Spencer Diamond組裝為基因組。這些研究人員估計(jì)這1000種微生物高質(zhì)量基因組占這些土壤樣本中的所有微生物的20％～40％。
Crits-Christoph掃描了1000種幾乎完整的微生物基因組，以便尋找類似于其他的源自土壤的抗生素合成基因的基因。比如，紅霉素是聚酮化合物，而萬(wàn)古霉素、達(dá)托霉素和桿菌肽都是非核糖體肽。他發(fā)現(xiàn)1000多個(gè)聚酮化合物和非核糖體肽合成基因來(lái)自大約三分之一的這些具有組裝基因組的微生物。
他還在這項(xiàng)研究中鑒定出的基因簇附近尋找潛在的抗生素耐藥性基因，這種搜索策略是有效的，這是因?yàn)楫a(chǎn)生抗生素的微生物必須首先讓它們自己具有抵抗性而不會(huì)殺死自己。他期待觀察這些已被鑒定出的基因簇何時(shí)與與微生物競(jìng)爭(zhēng)行為和社會(huì)相互作用相關(guān)的基因同時(shí)激活，這是因?yàn)檫@些基因簇能夠是土壤中微生物相互作用的重要介質(zhì)。
Banfield說(shuō)，“這些微生物的化學(xué)生態(tài)學(xué)也是非常引人關(guān)注的。這些化學(xué)物是有機(jī)體用來(lái)溝通和爭(zhēng)奪資源并獲得資源的分子。其中的一些化學(xué)物可能對(duì)溶解礦物以便獲得營(yíng)養(yǎng)物是非常重要的。它們能夠告訴我們這些有機(jī)體是如何相互作用的。”
這些研究人員在酸桿菌門(mén)（Acidobacteria）的新成員中發(fā)現(xiàn)了大量的生物合成基因，其中酸桿菌門(mén)是土壤生物群落中為豐富的細(xì)菌門(mén)。來(lái)自不同譜系的兩種全新的酸桿菌基因組各自編碼多達(dá)15個(gè)較大的抗生素樣基因簇。
Diamond 說(shuō)，“兩年前，如果你問(wèn)人們抗生素來(lái)自哪些微生物，那么他們會(huì)說(shuō)放線菌和桿菌---這兩類真正地定義了微生物抗生素的微生物。如今，這項(xiàng)研究開(kāi)辟了一片全新的森林，里面充滿著全新種類的可能成為抗生素勘探目標(biāo)的微生物。”（生物谷 ）
參考資料：
Alexander Crits-Christoph, Spencer Diamond, Cristina N. Butterfield et al.Novel soil bacteria possess diverse genes for secondary metabolite biosynthesis. Nature, Published online: 13 June 2018, doi:10.1038/s41586-018-0207-y
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